CITOKINSKA MREZA ENDOMETRIJUMA OD MENSTRUACIJE DO IMPLANTACIJE
Za vreme menstrualnog ciklusa endometrijum prolazi kroz ekstenzivne promene koje se ticu njegove arhitekture i funkcije. Sve ove promene su usmerene prema pripremanju endometrijuma za mogucu nidaciju blastociste, odnosno trudnocu . Medjutim, ukoliko nidacija blastociste izostane poslednji dani menstrualnog ciklusa se odnose na degenerativne promene endometrijuma, njegovu ablaciju i pojavu menstrualnog krvarenja cime zapo cinje novi ciklus pripreme endometrijuma za prihvatanje blastociste. Svakako da je obnavljanje endometrijuma usko povezano sa regenerativnim procesima koji podrazumevaju inflamaciju, proliferaciju, angiogenezu, celijsku diferencijaciju i konacno proces tkivnog remodeliranja. Uloga polnih steroidnih hormona u endometrijalnom ciklusus je relativno dobro proucena, dok je znacaj citokina i faktora rasta za pravilno odvijanje endometrijalnog ciklusa i nidaciju blastociste jos uvek obavijen velikim brojem tajni. Na osnovu dosada snjih saznanja sa velikim stepenom sigurnosti se moze reci da pojedini citokini i faktori rasta igraju kljucnu ulogu u pravilnom odvijanju endometrijalnog ciklusa i nidacije blastociste. Greske u citokinskoj mrezi endometrijuma, jajovoda ili same blastociste mogu dovesti do nekih oblika infertiliteta, spontanih pobacaja i gresaka u "timingu" nidacije sa posledincim razvijanjem vanmatericne trudnoce kao sto je tubarna ili cervikalna trudnoca. Naprikazanojtabeli su prikazani efekti deficita pojedinih citokina i faktora rasta na sudbinu trudnoce. Svi podaci vezani za tabelu dobijenisuna tzv.gene knock out zivotinjama, sto znac i da je eksperimentalnimzivotinjama odgovarajucom genetskom manipulacijom "odstranjen" ili "ugradjen" gen za odredjeni receptor ili citokin.
Od zavrsetka embrionalnog razvoja pa do menarhe endometrijum ne podle ze znacajnim morofolo skim i funkcionalnim promenama, izuzev promena koje su vezane za fizicki rast citavog organizma. Sa poctekom funckcionisanja jajnika u pubertetu, endometrijum zapocinje svoj ciklicni zivot koji je pracen krupnim anatomo-histolokim i funkcionalnim promenama. Sigurno je da ciklicnost promena endometrijuma diktira ju hormoni hipotalamo-hipofizno-ovarijalne osovine kao i steroidni hormoni koji poticu iz drugih izvora (masno tkivo, nadbubrezna zlezda). Polni steroidi se u endometrijalnom ciklusu pojavljuju samo kao prvi intracelularni signali koji pokrecu citavu kaskadu aktivacije i inhibicije odre djenih gena na osnovu cije aktivnosti se sintetise i sekretuje niz citokina i faktora rasta koji u stvari predstavljaju drugu liniji signala obnavljanja, rasta, diferencijacije i abalacije endometrijuma.
Tabela: Efekti geneticke konock outprocedure na implantaciju i razvoj embriona
PROINFLAMATORNI CITOKINI I MENSTRUALNO KRVARENJE
Menstruaslno krvarenje zapocinje vazodilatacijom i pucanjem krvnih sudova endometrijuma, sto je praceno remecenjem normalne prokrvljenosti materi cne sluzoko ze i njenim odbacivanjem. Precizni molekularni mehanizmi ovih doga djanja jos uvek nisu razjasnjeni, ali se zna da im predhodi nagli pad serumske koncentracije progesterona,sto najverovatnije predstavlja prvi signala za dalja molekularna de savanja. Neposredno nakon p ocetka menstrualnog krvarenja aktivira se sistem koagulacije i agregacije trombocita sto bi trebalo da doprinesezaustavljanju krvarenja. Ovi mehanizmi se aktiviraju na osnovu aktivnosti Hagemanovog faktora, tkivnih prokoagulacionih faktora oslobo djenih iz o ste cenog endometrijuma i fosfolipida eksprimiranih na aktiviranim trombocitima i vaskularnim endotelnimcelijama. U isto vreme, aktiviraju se i mehanizmi lize formiranih koaguluma koji omogucavaju dalje menstrualno krvarenje. Oba mehanizma, formiranja i lize koaguluma zahtevaju sintezu, aktivaciju i adsorpciju koagulacionih proenzima, prostaciklina (snaznog vazodilatatora), tromboksana (vazokonstriktora), antitrombina III (inhibise aktivnost trombina), proteina C (vrsi degradaciju koagulacionog faktora V i VIII), aktivatora plazminogena (konvertuje plazminogen u plazmin i onemugucava rast koaguluma) i faktor inhibicije aktivatora plazminogena. Aktivirani trombociti su izvor mnogih proteina sa osobinama adhezionih molekula ukljucujuci fibrinogen, fibronektin i von Willebrandov faktor VIII, koji ucestvuju u aktivaciji i vezivanju samih trombocita, ali i ostalih celija kao sto su leukociti. Osim toga, trombociti luce i citokine koji imaju hemotakticke efekte na leukocite kao sto je PDGF, TGF-a, HB-EGF, TGF-b i IL-7. Kao posledica ovih desavanja menstrualna krv sadrzi niz faktora koji mogu privuci i aktivirati mononuklearne celije i leukocite.
Formiranje lokalne inflamatorne reakcije na mestu odlubljenog endometrijuma je od esencijalne vaznosti za pravilnu i kontinuiranu regeneraciju endometrijuma. Eksperimentalne zivotinje sa deficitom mononuklearnih celija imaju poremecen menstrualni ciklus zbog otezanog odbacivanja endometrijuma, fibroblastne proliferacije i obnavljanja defekta. Infiltracija neutrofila i monocita privucenih hemoatraktantima u perimenstrualni endometrijum moze da bude jedan od faktora uspesne ablacije sluzokoze, antiagregacionih, antikoagulacionih i trombolitickih fenomena tokom menstrualnog krvarenja. Infiltrisani monociti se nakon aktivacije diferenciraju u makrofage za koje se zna da luce preko 100 bioloski aktivnih supstanci kao sto su faktori rasta i citokini. Neki od najpoznatijih i bioloski najaktivnijih faktora koje sekretuju makrofazi su GM-CSF, G-CSF, CSF-1, M-CSF, TNF, LIF, OSM, IFN, TGF-a , TGF- b , IL, VEGF i td. Ovi citokini ucestvuju u regulaciji metabolizma eikosonoida (prostaglandin, tromboksani i leukotrieni), koji takodje imaju znacajnu ulogu u koagulacionoj i zapaljenjskoj kaskadi. U isto vreme, infiltrisani neitrofilni granulociti sekretuju proteoliticke enzime koji potpomazu ablaciju endometrijuma, nakon cega i sami propadaju i bivaju fagocitovani od strane makrofaga. Svi ovi faktori svojom zajednickom akcijom ucestvuju u procesu degradacije endometrijuma, posledicne zapaljenjske reakcije i njegove regeneracije koja je veoma slicna procesima zarastanja mehanickih povreda.
CITOKINI, FAKTORI RASTA I ANGIOGENEZA
Kod zdravih i odraslih ljudi angiogenetski procesi se odvijaju samo u zutom telu, posteljici za vreme njenog razvoja, endometrijumu tokom menstrualnog ciklusa i u procesima zarastanja povreda. Ovaj proces ukljucuje proliferaciju angioblasta kroz medjucelijski matriks, njihovu diferencijaciju u endotelne celije, tubulogenezu (rekanalizaciju) i formiranje kapilarnih petlji. Proteoliticki enzimi su od presudne vaznosti za efikasnost angiogenetickih procesa. Ovi enzimi omogucavaju razbijanje medjucelijskog veziva i usmeravanje migracije, proliferacije i diferencijacije endotelnih celija. Prisustvo proteoliticki enzima vaznih za angiogenezu, njihovi aktivatori i inhibitori su otkriveni u endometrijumu, kao i povezanost njihove aktivnosti sa citokinima kao sto su IL-1, IL-8, TNF-a, GM-CSF, VEGF, EGF, TGF-b, PDGF i IGF-I. Receptori i mRNA specificna za sintezu navedenih citokina su dokazani na endotelnim celijama kapilara i arteriola endometrijuma. Endotelne celije endometrijalnih krvnih sudova sekretuju VEGF i receptore za VEGF, koji je jedan od najvaznijih faktora endometrijalne angiogeneze. Ovi podaci ukazuju na autokrinu regulaciju endometrijalne angiogeneze. Medjutim, sekrecija VEGF je dokazana i od strane endometrijalnih makrofaga i granulocita, sto ukazuje na mogucnost parakrinog uticaja ovih celija na angiogeneticke procese.
POSTMENSTRUALNA ENDOMETRIJALNA EKSPRESIJA CITOKINA I NJIHOVA POTENCIJALNA FUNKCIJA
Regeneracija enodometrijuma zapocinje pre nego sto se menstrualno krvarenje potpuno zaustavi i pored toga sto je tada sermska koncentracija estraogena na niskom nivou. Na osnovu ovih saznaja doslo se do zakljucka da u inicijaciji regenerativnih procesa endometrijuma ucestvuju faktori koji sigurno nisu polni steroidi. Danas je poznato da su to faktori rasta i citokini koje uglavnom izlucuju endometrijalni makrofazi. Ovi faktori iniciraju proliferaciju stromalnog i glandularnog kompartmenta endometrijuma, da bi se proliferacija visestruko intenzivirala pod uticajem estrogena tokom prve faze ciklusa, dostigla svoj maksimum u periovulatornom periodu i zavrsila 2-3 dana posle ovulacije. Za vreme druge faze ciklusa pod uticajem progesterona celije sluzokoze endometrijuma zaustavljaju proliferativnu aktivnost, diferenciraju se i zapocinju sa sekretornom aktivnoscu. Na endometrijalnim celijama folikularne faze ciklusa dokazani su receptori za interleukine, LIF, GM-CSF, CSF-1, G-CSF, TNF-a, EGF, TGF-a, TGF-b, PDGF, VEGF i IGF. Ovi citokini ucestvuju u regulaciji endometrijane proliferacije, diferencijacije, angiogeneze i ostalih aktvnosti endometrijalnih celija uglavnom preko direktnog uticaja na endometrijalne celije, modulacijom efekata polnih steroida i uticajem na ovarijalnu steroidogenetsku aktivnost.
Postmenstrualna ekspresija IL na endometrijumu je dokazana pomocu nekoliko procedura kao sto su eng. Northern Blot Analysis, RNA-se protection assay i kvantitativni RT-PCR test. Ovim metodama je dokazana endometrijalna ekspresija svih 20 poznatih interleukina. IL-1 koji obuhvata IL-1a i IL-b, uglavnom produkuju monociti, makrofazi, mastcelije, T i B limfociti. Postoje 2 tipa receptora za IL-1 (IL-1R tip I i IL-2 tip II), tip I receptora se uglavnom pojavljuje na imunskim celijama, dok se tip II receptora najcesce moze dokazati na neimunskim celijama, izmedju ostalog i na endometrijumu. Medjutim, na endometrijumu se takodje moze dokazati IL-1R tip I i to narocito za vreme kasne sekretorne faze ciklusa. Znacjna endometrijalna sekrecija IL-1 i ekspresija receptora za IL-1 pocinje nekoliko dana posle ovulacije, da bi se intenzivirala tokom sekretorne faze i dostigla svoj maksimum neposredno pred menstruaciju. IL-1 igra vaznu ulogu u pripremi endometrijuma za menstrualnu ablaciju ili decidualnu transformaciju. Mehanizmi kojima IL-1 ostvaruje svoje efekte uglavnom su povezani sa stimulacijom sinteze i sekrecije prostaglandina i TNF-a. Iz ovih razloga, nesteroidni antireumatici poput indometacina k oji snazno inhibi se sintezu prostaglandina moze odgoditi menstrualno krvarenje ili ometati procese decidualizacije endometrijuma.
IL-2 koji se uglavnom sekretuje od strane Th celija ima mitogene i aktivirajuce efekte na T i B limfocite i NK celije. Osim toga, IL-2 stimulise oslobadjanje IFN- g , IL-3, IL-4, IL-5 i GM-CSF, koji sa svoje strane podsticu ekspresiju MHC molekula klase II. IFN-g je u tom smislu narocito aktivan. Svojom aktivnoscu IL-2 ima vaznu ulogu u aktivaciji CTL i NK celija, koja nije znacajna samo u smislu odbrane sluzokoze materice od mikroba i tumorskih celija, vec i u procesima pripreme endometrijuma za implantaciju blastociste, kao i u procesima nekroze i ablacije endometrijuma u fazi menstrualnog krvarenja. Ovi citokini imaju snazno abortoene dejstvo za vreme trudnoce.
Kliknite na mapu da nas lakse pronadjete.
